Kevin Struhl (nacido el 2 de septiembre de 1952) es un americano bioquímico y académico que trabaja en la Escuela de Medicina de Harvard como el profesor David Wesley Gaiser de Química Biológica y Farmacología Molecular.
Struhl actualmente estudia los mecanismos reguladores de la transcripción en levaduras mediante una combinación de diferentes enfoques evolutivos, genéticos, moleculares y genómicos. También utiliza estos enfoques para explicar los circuitos reguladores de la transcripción que controlan la formación de células madre cancerosas y el proceso de transformación celular.
Struhl nació el 2 de septiembre de 1952 en la ciudad de Nueva York, Nueva York de Joseph y Harriet Struhl. Asistió a Great Neck South High School en Long Island de 1966 a 1970. Se matriculó en el Instituto de Tecnología de Massachusetts en 1970, donde se graduó con una Licenciatura en Ciencias y una Maestría en Ciencias en Biología Molecular en 1974. Luego fue aceptado en un Ph.D. programa en la Universidad de Stanford en el departamento de bioquímica donde obtuvo su Ph.D. con distinción en 1979. Struhl luego realizó un breve estudio postdoctoral en el Laboratorio de Biología Molecular del MRC en Cambridge, Reino Unido, de 1980 a 1982.
En 1976, mientras estaba en Stanford, Struhl intentó expresar genes funcionales de ADN eucariota en la bacteria Escherichia coli. Para hacer esto, Struhl clonó segmentos específicos de Saccharomyces cerevisiae (levadura de panadería) en un bacteriófago y posteriormente seleccionó un fago híbrido. Al año siguiente, mientras aún estaba en Stanford, Struhl pudo expresar con éxito el gen eucariota ( his3 ) que codifica la enzima imidazolglicerolfosfato (IGP) deshidratasa en levadura y transcribirlo y traducirlo a Escherichia coli. Esto convirtió a Struhl en la primera persona en expresar un gen codificador de proteínas eucariotas (his3) en E. coli. El trabajo de Struhl en Stanford condujo a una carrera en la investigación de los mecanismos reguladores de la transcripción que se ha extendido durante las últimas cuatro décadas.
En 1986, Struhl estuvo en MRC, donde investigó secuencias promotoras eucariotas y mapeo de deleciones. Sus hallazgos apoyaron la conclusión de que las regiones promotoras eucariotas para el gen his3 en S. cerevisiae son grandes en comparación con los promotores procariotas. Struhl utilizó una técnica de protección heterodúplex-nucleasa S1 y pudo mapear con éxito el extremo 5 'del ARNm de his3. Se aislaron mutantes de un fago ƛhis3 donde ocurrieron deleciones espontáneas. Si los mutantes fueron capaces de retener el gen estructural his3, pero tenían secuencias de deleción antes del extremo 5 ', se analizaron para determinar su fenotipo in vivo en células de levadura. El ARNm de His3 no se produjo en deleciones que retenían menos de 45 pb cadena arriba de la región transcrita del gen. Curiosamente, Struhl encontró similitudes fenotípicas en mutantes donde las deleciones estaban alrededor de 300 pb corriente arriba de la región codificante del ARNm al gen de tipo salvaje. Debido a que Pribnow Box está a menos de 45 pb del lugar de la transcripción del ARNm en E. coli, esto sugiere que los promotores eucariotas son mucho más grandes que los promotores procariotas.
En 1992, Struhl demostró que las tres ARN polimerasas de las células de levadura requerían TBP para la transcripción junto con Brendan P. Cormack. Struhl inactivó la levadura TBP in vivo mediante derivados proteolíticos y sensibles a la temperatura. En el caso de la ARN polimerasa III, que se requiere para la síntesis de moléculas de ARN de transferencia en eucariotas y ARN nucleares pequeños, Struhl descubrió que los tres genes que examinaron que son transcritos por esta polimerasa en levadura eran dependientes de TBP. El par utilizó una sonda de oligonucleótidos que era complementaria al ARNr 25S maduro y al espaciador no transcrito 3 'del ARN precursor. Hubo una disminución significativa en los niveles de ARNr cuando los cultivos se cambiaron a temperaturas no permisivas (37 ° C), lo que sugiere se requiere TBP para la transcripción por la ARN polimerasa I. El promotor His3 en levadura contiene dos secuencias proximales, t c y t r que inician la transcripción de +1 y +13 elementos, respectivamente. Struhl descubrió que cuando los cultivos se inactivaban por calor después de un cambio a 37 ° C, había nuevamente una rápida disminución en los niveles de transcripción. Debido a que los elementos t r se comportan como elementos TATA, pero t c exhibe poca semejanza con los elementos TATA, Struhl pudo demostrar que un solo TBP en una célula juega un papel importante en los niveles de transcripción y, además, que TBP se comporta de manera diferente en TATA-less promotores.
En 2005, Struhl investigó la importancia de la baja densidad de nucleosomas y las interacciones de histona-ADN para la accesibilidad de las regiones promotoras en las células de levadura. La estabilidad intrínseca del nucleosoma es necesaria para la accesibilidad preferencial de los factores de transcripción para unirse a regiones promotoras como el promotor His3-PET56 en levadura. Struhl pudo demostrar esto demostrando que esta región promotora se une pobremente a las histonas in vitro. Utilizando un ensayo de exploración de nucleosomas, Struhl demostró que la región accesible del promotor carecía de nucleosomas. Mediante el uso de la proteína silenciadora Sir3, Struhl demostró que la formación de heterocromatina y su transición desde la eucromatina ocurrieron durante múltiples ciclos celulares. Incluso cuando los niveles intracelulares de Sir3 permanecen constantes, la represión transcripcional aumenta constantemente durante unas 3-5 generaciones de células. Se observa una acumulación de esta proteína silenciadora en cepas que carecen de la histona acetilasa Sas2, lo que indica que existen efectos inhibidores sobre la formación de heterocromatina por estas modificaciones de histonas.
Recientemente, Struhl se ha centrado en la transformación celular en células humanas y en cómo los circuitos reguladores de la transcripción influyen en las vías moleculares y los conmutadores epigenéticos de células no transformadas a células transformadas. En un estudio de 2009, Struhl mostró que una respuesta inflamatoria que es desencadenada por una oncoproteína Src y mediada por el complejo proteico NF- k B da como resultado un ciclo de retroalimentación positiva que continúa un estado de transformación epigenética de las células cuando hay una ausencia de una señal inductora.. El mismo año, Struhl publicó un estudio sobre el fármaco metformina y su capacidad para trabajar en combinación con un agente quimioterapéutico para actuar como una terapia contra el cáncer para bloquear el crecimiento de células tumorales. En el estudio, Struhl y otros combinaron metformina, que es un medicamento que se usa para tratar la diabetes tipo 2, con doxorrubicina para atacar las células madre cancerosas en ratones. Observaron que la terapia fue capaz de reducir la masa de células tumorales y prevenir la recaída del cáncer, mientras mataba selectivamente tanto las células madre cancerosas como las no madre en ratones.
